一年一度的国定杀戮日即将到来，与此同时，美国总统大选也到了如火如荼的阶段，一方是创立并推行国定杀戮日的NFFA的代言人艾德维奇•欧文斯，一方则是曾被这个可怕的杀戮夺走家人的女参议员查理·罗恩（伊丽莎白·米切尔 Elizabeth Mitchell 饰）。查理不惜一切代价要将国定杀戮日废止，因此成为了NFFA的眼中钉，对方策划在杀戮之夜夺走她的性命。刚强的查理坚持当晚待在家中，而她的安全主管里奥（弗兰克·格里罗 Frank Grillo 饰）则打起十二分的精神准备应对四面八方的对手。                                                                      　　由于内部出现奸细，里奥只能被迫带着罗恩逃离住所，在这一路上，他们得到一些支持者的救助，而对手也决不肯放过这个千载难逢的机会……

塔克中尉（丹尼斯·奎德 Dennis Quaid 饰）性格冲动，蔑视威权，但他同时是开发缩微飞行器技术的“阿尔法计划”的主驾驶员。塔克酒后胡作非为导致记者女友莉迪亚（梅格·瑞恩 Meg Ryan 饰）愤怒离去，当日的工作则同样遭遇了挫折——一群匪徒闯入研究中心，试图将研制中的缩微飞行器芯片夺走，研究员为了保住芯片，将已经进入缩微状态的塔克和飞行器注入了一名路人杰克（马丁·肖特 Martin Short 饰）的屁股，杰克是一名神经过敏的超市收银员，塔克在杰克的身体内部游走，帮助其躲过匪徒的追踪后返回研究中心求助，然而中心为利益决定放弃杰克体内的塔克，二人无奈只得自救，他们向莉迪亚求助，想要在塔克的氧气耗尽前夺回被抢走的芯片，令塔克恢复原来的大小……

从亲眼目睹父母被人杀死的阴影中走出来的“蝙蝠侠”，经历了成长之后，已经不再是那个桀骜不的孤单英雄了。在警官吉姆·戈登和检查官哈维·登特的通力帮助下，“蝙蝠侠”无后顾之忧地继续满世界的奔波，与日益增长起来的犯罪威胁做着永无休止的争斗，而他所在的高谭市，也是进展最为明显的地方，犯罪率以一种惊人的速度持续下降着，毕竟对方是能够上天入地的“蝙蝠侠”，不借两个胆子谁还敢造次呢？不过像高谭这种科技与污秽并存的城市，平静是不可能维持太久的，果不其然，新一轮的混乱很快就席卷了整个城市，人们再一被被恐慌所笼罩着，而声称愿意为这一切负责的，自然就是所有混乱的源头以及支配者--“小丑”了。                                                                      　　先不管“小丑”掀起一个又一个犯罪的狂潮的最终目的为何，他的企图都是邪恶的，所作所为更是早就危害到了高谭市民的正常生活……其中自然包括了“蝙蝠侠”身边几个非常重要的人，而他需要做的，就是将这股新的危机全部亲自用手捏得粉碎。然而在面对着这个有史以来最具针对性、最恶毒的对手时，“蝙蝠侠”却不得不从他的地下军械库里搬出每一件能够用得上的高科技武器，还得时刻纠结着为他曾经信仰的一切寻找答案。

故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。

著名集团董事长王世聪惨死家中，负责此案的检察官梁文超（张震 饰）与妻子刑警阿爆（张钧甯 饰）在调查中得知：死者的儿子王天佑（林晖闵 饰），年轻的新婚妻子李燕（孙安可 饰），多年合伙人万宇凡（李铭顺 饰），甚至死去的前妻唐素贞（张柏嘉 饰），每个人之间都有着错综复杂的关联 。阿爆更是发现隐藏在案件背后的惊人秘密……                                                                      　　电影根据江波小说《移魂有术》改编。